研究内容Research
温度受容・侵害刺激受容
の分子機構の解明に関する研究
カプサイシン受容体TRPV1は初めて分子実体が明らかになった温度受容体であり（1997年）、現在までにTRPイオンチャネルスーパーファミリーに属する11の温度受容体（TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPM2, TRPM3, TRPM4, TRPM5, TRPM8, TRPA1, TRPC5）が知られています。
（左図Nature表紙）
TRPV1とメントール受容体TRPM8の発見によって、2021年のノーベル生理学医学賞がアメリカ カリフォリニア大学サンフランシスコ校のDavid Julius教授に授与されました（下図）。
富永真琴特任教授は、David Julius研究室でTRPV1の遺伝子クローニングと機能解析に携わりました。
TRPV1, TRPV2, TRPM3は熱刺激受容、TRPV3, TRPV4, TRPM2, TRPM4, TRPM5は温刺激受容、TRPM8, TRPA1, TRPC5は冷刺激受容に関わります。TRPA1は現在、熱刺激受容体と考えられるようになっています。
これらは、「温度感受性TRPチャネル」と呼ばれています。43度以上、15度以下の温度は痛みを惹起すると考えられており、その温度域で活性化するTRPV1, TRPV2, TRPM3, TRPA1は侵害刺激受容体と捉えることもできます（下図）。
TRPV3, TRPV4, TRPM2, TRPM4, TRPM5は温かい温度で活性化して、感覚神経以外での発現が強く、皮膚を含む上皮細胞、味細胞、膵臓、中枢神経系等で体温近傍の温度を感知して、種々の生理機能に関わることが明らかになりつつあります。
つまり、感覚神経だけでなく、私たちの身体の中の様々な細胞が温度を感じており、普段ダイナミックな温度変化に曝露されることのない深部体温下にある細胞も細胞周囲の温度を感じながら生存していることが明らかになってきました。
また、私たちは、感覚神経だけでなく皮膚の細胞の温度感受性TRPチャネルも環境温度を感知していることを明らかにしました。
温度感受性TRPチャネルの異所性発現系を用いた機能解析（パッチクランプ法やカルシウムイメージング法）、変異体等を用いた構造機能解析、感覚神経細胞を用いた電気生理学的な機能解析、組織での発現解析、遺伝子欠損マウスを用いた行動解析などを通して温度受容・侵害刺激受容のメカニズムの全容解明とともに、細胞が温度を感知する意義の解明を目指しています。
また、生物は進化の過程で、温度感受性TRPチャネルの機能や発現を変化させて環境温度の変化に適応してきたと考えられ、温度感受性TRPチャネルの進化解析も進めています。
これまでに、200報を越える温度感受性TRPチャネルに関する論文を発表してきました。
Molecular Mechanisms of thermosensation and nociception
We mainly investigate molecular mechanisms of thermosensation and nociception by focusing on so called ‘thermosensitive TRP channels’. Among the huge TRP ion channel superfamily proteins, there are eleven thermosensitive TRP channels in mammals (TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPM2, TRPM3, TRPM4, TRPM5, TRPM8, TRPA1, TRPC5) whose temperature thresholds for activation range from cold to hot. The first thermosensitive TRP channel, a capsaicin receptor TRPV1 was reported in 1997. The 2021 Nobel Prize in Physiology or Medicine was awarded to Prof. David Julius in California University at San Francisco (UCSF), the United States for the discovery of TRPV1 and menthol receptor TRPM8. Prof. Makoto Tominaga was involved in the cloning and functional characterization of TRPV1 in UCSF. Because temperatures below 15oC and over 43oC are known to cause pain sensation in our body, some of the thermosensitive TRP channels whose temperature thresholds are in the range can be viewed as nociceptive receptors. Some of the thermosensitive TRP channels are expressed in the organs or cells which are normally not exposed to the dynamic temperature changes. We found that they contribute to the various cell functions under the body temperature conditions in the normal to febrile range. Molecular and cell biological, biochemical, developmental and electrophysiological (patch-clamp and calcium-imaging methods) techniques are utilized to clarify the molecular mechanisms of thermosensation and nociception. In order to understand functions of thermosensitive TRP channels in vivo, we are also doing behavioral analyses using mice lacking the thermosensitive TRP channels. In the evolutionary process, organisms are thought to have adapted the changes in ambient temperature by altering the expression and functions of the thermosensitive TRP channels. Accordingly, we are characterizing the thermosensitive TRP channels from various species, which would help us to understand the mechanisms of thermosensation. We have published more than 200 papers about thermosensitive TRP channels.
